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轉眼間一年就要過去了，現(xiàn)將2018年心血管介入治療領域可能改變目前臨床實踐的重要研究和亮點研究回顧如下。

一、抗血小板藥物使用時程

PCI后雙聯(lián)抗血小板（DAPT）時程一直都是爭論的熱點，雖然持續(xù)時間更長有助于降低缺血事件風險，但增加主要出血事件風險，與第一代DES相比，新一代DES的支架血栓形成風險更低。盡管目前各項研究結果不一，但整體來看，隨著新一代DES的廣泛使用，指南推薦的PCI后雙聯(lián)抗血小板時程有逐漸縮短的趨勢。2018 ESC/EACTS心肌血運重建指南推薦穩(wěn)定型缺血性心臟病DES植入術后，氯吡格雷為基礎的DAPT治療不少于6月，ACS 患者DES植入術后DAPT治療至少12個月。

1．急性冠脈綜合征患者DES植入后DAPT時程再起波瀾

盡管目前國內外現(xiàn)有指南，針對急性冠脈綜合征（ACS）患者，不論采用何種治療手段，均推薦若無嚴重出血風險，DAPT時程為至少12個月。對于ACS患者經PCI治療，無論選擇金屬裸支架（BMS）或藥物洗脫支架（DES），DAPT時程均至少12個月，但是缺乏臨床隨機對照數(shù)據證實ACS患者DES后最佳的DAPT時程。2018 ACC公布的SMART－DATE研究對上述推薦進行了挑戰(zhàn)，這是一項一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽、非劣效性研究，旨在評價ACS患者DES后接受6個月的DAPT是否不劣于12個月的DAPT。

該研究共入選2712例接受DES治療的ACS患者，隨機分配至接受阿司匹林+氯吡格雷治療的6個月DAPT組（n = 1357）或12個月及以上DAPT組（n = 1355），之后單獨服用阿司匹林，隨訪18個月，主要終點事件為包括全因死亡、心肌梗死及腦血管事件在內的主要心腦血管不良事件（MACCE），安全性終點為BARC 2~5級出血。

隨訪18個月結果顯示，6個月DAPT組MACCE發(fā)生率為4.7％，12個月DAPT組有MACCE發(fā)生率為4.2％，兩組無明顯差異（HR：1.13，95％CI：0.79~1.62，P=0.51）。研究預測的不良事件發(fā)生率為4.5％，預先設定的非劣效性的差異閾值為2％，而結果實際差異為0.5％，非劣效性分析的P值0.027，達到非劣效性的主要終點。具體來看，6個月和12個月DAPT組的全因死亡率和支架內血栓發(fā)生率無顯著差異（2.6％ vs. 2.9％和1.1％ vs. 0.7％），與12個月DAPT組相比，6個月DAPT組的MI風險顯著增加1.4倍（1.8％ vs. 0.8％）；安全性方面，6個月DAPT組的BARC 2~5級出血發(fā)生率為2.7％，而12個月DAPT組的發(fā)生率為3.9％，但無統(tǒng)計學差異。包括全因死亡、心肌梗死、卒中以及出血在內的總不良臨床事件，兩組之間無統(tǒng)計學差異（7.4％ vs. 7.1％）。

盡管，SMART－DATE研究顯示，ACS接受DES的患者，與現(xiàn)有指南推薦的12個月DAPT組相比，6個月DAPT組并不增加全因死亡、心肌梗死或卒中的聯(lián)合風險，但是接受6個月DAPT治療的患者的心梗風險顯著升高。同時，我們應該看到與既往DAPT的臨床研究比較，該研究開放標簽，其隨訪事件相對較短，且病例數(shù)相對不足，這也是該研究的不足之處。因此，僅憑該試驗結果不能認為ACS患者接受藥物洗脫支架治療后，短期DAPT是安全的，單純依據SMART－DATE研究仍然難以撼動目前指南推薦。

在不增加缺血事件的前提下，縮短DAPT可以減少潛在的出血風險，這是目前抗血小板藥物和支架研究的重要目標，隨著新型支架的研發(fā)和使用，不久的將來，ACS患者DES植入后縮短DAPT有望實現(xiàn)。

2．單用替格瑞洛抗血小板治療的嘗試

抗血小板治療是冠心病患者PCI術后抗栓治療的基石，平衡缺血和出血風險，使患者最大獲益是抗血小板方案選擇決策的核心。由于抗血小板治療的療效和安全性受個體因素影響較大，因此，盡管近年來國內外均基于最新證據對指南和專家共識進行了大量的更新，但在相關領域仍有許多臨床問題懸而未決。在新型冠脈支架及新型抗血小板藥物廣泛應用的背景下，如何調整PCI術后長期抗血小板治療策略，使患者獲益最大、風險最小，一直是研究的重要方向和最終目標。替格瑞洛作為一種相對較新的抗血小板藥物，具有作用更快、更強、更一致的特點，與氯吡格雷不同，替格瑞洛為前體活性藥物，無須經肝臟代謝即可直接起效。藥物可與P2Y12二磷酸腺苷（ADP）受體可逆性結合，不受患者肝細胞色素P450酶（CYP）2C19基因多態(tài)性影響。因此，相較于現(xiàn)有指南廣泛推薦的雙聯(lián)抗血小板方案，GLOBAL LEADERS研究所采取的PCI術后單用替格瑞洛抗血小板治療是一次重要的創(chuàng)新嘗試。

2018 ESC公布的GLOBAL LEADERS研究是一項大型前瞻性、多中心、隨機、開放標簽的優(yōu)效性研究，共在歐洲、北美、南美及亞太地區(qū)的130個研究中心納入15968名擬接受PCI的ACS或穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者，旨在探討與標準抗血小板治療方案相比，PCI術后替格瑞洛與阿司匹林合用一個月，其后替格瑞洛單藥長期治療的方案是否能改善冠心病支架置入術后患者的長期預后。所有患者接受Biolimus A9藥物洗脫支架，術中使用比伐盧定，然后1:1隨機分配到兩組：或者接受替格瑞洛90mg bid合用阿司匹林100mg qd 1個月，其后替格瑞洛單藥治療至術后24個月；或者接受標準抗血小板藥物對照治療，即ACS患者接受阿司匹林100mg qd與替格瑞洛90mg bid治療12個月，SCAD患者接受阿司匹林100mg qd加氯吡格雷75mg qd治療12個月，之后均以阿司匹林單藥治療至術后24個月。主要研究終點為全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心梗；關鍵次要安全終點是BARC定義的3或5級出血事件。

研究結果顯示，隨訪2年時，替格瑞洛單藥治療組的主要終點發(fā)生率（3.81％）低于對照組（4.37％），但差異不具顯著性（RR=0.87，95％ CI, 0.75~1.01，P=0.073）；兩組全因死亡率分別為2.81％和3.17％（RR=0.88，95％ CI，0.74~1.06），非致死性心梗發(fā)生率分別為1.04％和1.29％（RR=0.8，95％ CI，0.60~1.07），安全性終點發(fā)生率分別為2.04％和2.12％（RR=0.97，95％CI，0.78~1.2，P=0.77）。界標分析表明，隨訪至1年時，替格瑞洛單藥治療組的主要終點事件發(fā)生率顯著低于對照組（1.95％ vs. 2.47％，RR 0.79，95％ CI，0.64~0.98），但在12~24個月隨訪期間，兩組的主要終點事件發(fā)生率則非常接近（1.86％ vs. 1.90％），提示替格瑞洛單藥治療的獲益主要體現(xiàn)在PCI術后第一年內。

盡管GLOBAL LEADERS研究雖然沒有達到主要終點，但是我們應該看到，第二年隨訪期間對參與者對研究策略的依從性下降，可能影響了對優(yōu)效性的評估。此外，對照組中不同人群采用不同DAPT方案，使得對研究結果的解讀更加復雜，增加了許多不確定性。

盡管GLOBAL LEADERS研究沒有達到主要終點，也不足以改變目前的臨床實踐。但意義重大，該研究首次探索PCI術后患者長期單用替格瑞洛抗血小板治療。在支架置入后先采用1個月替格瑞洛聯(lián)合小劑量阿司匹林的DAPT，隨之采用一種強效ADP受體抑制劑進行長期單藥抗血小板治療，挑戰(zhàn)了阿司匹林在支架植入術后的基石地位，這種方案是否可以作為優(yōu)選策略，非常值得進一步研究證實。

二、經導管二尖瓣夾合術的爭論

二尖瓣反流（MR）的治療經歷了傳統(tǒng)外科胸骨正中切口手術和微創(chuàng)小切口手術治療的時代，目前已進入到經導管介入治療的新時代。經皮二尖瓣反流介入治療已成為介入心臟病最新的幾個研究方向之一。MitraClip（經導管二尖瓣夾合術）源于外科二尖瓣緣對緣縫合技術，無需開胸、創(chuàng)傷小、手術時間短、無需體外循環(huán)支持，手術安全性高，在全球范圍內方興未艾。2013年美國FDA初步批準MitraClip用于治療外科二尖瓣手術高危的癥狀性退行性二尖瓣反流患者。目前歐美指南均推薦MitraClip的適應證是外科手術高危的原發(fā)性MR患者。然而，一些觀察性研究顯示，對于繼發(fā)性（功能性）反流，MitraClip能改善患者癥狀，提高患者的心功能分級。但上述研究均為非隨機對照研究，驗證MitraClip對功能性MR和左心室射血分數(shù)降低患者治療中的安全性和有效性具有非常重要的意義。2018年公布的兩項重大研究卻得到了不同的結果。

2018 ESC公布的MITRA－FR研究共入選2013年12月~2017年5月在法國37個中心診治的304例繼發(fā)性重度MR患者，1:1隨機分配至介入治療組（MitraClip+藥物治療）和藥物治療組，主要終點為12個月內死亡或者非計劃心衰住院率。兩組在平均年齡、缺血性心肌病比例、心肌梗死史比例、LVEF等方面均無差異。出院時，介入治療組91.9％患者MR降至2+或以下，75.6％患者MR降低至1+或以下，隨訪12個月時，盡管根據NYHA分級MitraClip組患者臨床癥狀確有改善，但兩組的主要終點并無差異（54.6％ vs.51.3％，OR 1.16，95％ CI：0.73~1.84，P=0.53），死亡率無差異（24.3％ vs.22.4％，OR 1.11，95％ CI：0.69~1.77，P=0.68），非計劃住院率也無差異（48.7％ vs.47.4％，OR 1.13，95％ CI：0.81~1.56）。MITRA－FR研究作為第一個探索功能性MR介入治療的RCT研究，硬終點未能得到改善，可能與如下原因有關。入選的患者均是病情較重的患者，LVEF較低，心肌活性較差，兩組患者死亡率均顯著高于其他經典心衰研究；樣本隨訪資料不完整，心超隨訪資料缺失嚴重；樣本量偏少、隨訪時間偏短、術者缺乏經驗等；另外，繼發(fā)性MR不同患者之間特性差別很大，導致治療效果可能差異很大。

2018 TCT公布的COAPT研究是一項開放標簽、平行對照的多中心隨機研究，共納入614名心力衰竭合并有二尖瓣中－重度（3+）和重度（4+）反流、在應用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療（GDMT）后仍有心衰癥狀的患者；按照1：1隨機分組，312例患者給予最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療，302例在優(yōu)化藥物治療的基礎上聯(lián)合使用MitraClip。隨訪24個月，主要有效性終點為2年內心衰再入院率，主要安全性終點為12個月內器械相關并發(fā)癥。結果顯示，與優(yōu)化藥物治療組相比，優(yōu)化藥物治療聯(lián)合MitraClip組的心衰再入院率相對下降47％（35.8％ vs 67.9％，HR 0.53，95％CI 0.40~0.70，P<0.001），全因死亡風險相對下降38％（29.1％ vs 46.1％，HR 0.62，95％CI 0.46~0.82，P<0.001）。MitraClip治療患者的無器械相關并發(fā)癥的12個月生存率為96.6％。

MITRA－FR研究與COAPT研究結果差異明顯，可能原因包括：入選標準不同，COAPT研究入選標準更為嚴格，納入的患者左室舒張末徑更小，而反流程度更重；COAPT研究入組患者更多，隨訪時間更長；兩者使用的藥物存在差異，對于心衰合并MR患者，在MitraClip治療后，應該更加注重藥物治療，減輕心臟負荷。COAPT研究中使用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療方案，而MITRA－FR研究并沒有十分注重藥物的調整；此外，COAPT研究中器械相關并發(fā)癥的發(fā)生率更低。COAPT研究首次證實了MitraClip治療繼發(fā)于左心功能衰竭的二尖瓣嚴重反流的安全性和有效性，MitraClip能使這類患者的死亡率降低38％。同時MitraClip也成為首個被證實可以改善繼發(fā)于左心功能衰竭的二尖瓣嚴重反流患者預后的治療措施。該研究具有里程碑意義，是二尖瓣以及心衰治療領域的革命性研究，并可能改變現(xiàn)有的臨床實踐。

三、血運重建與治療策略選擇

1．穩(wěn)定性冠心病的治療策略之爭：PCI vs. 藥物治療？

PCI治療對ACS患者的重要意義已得到公認，但對于穩(wěn)定性冠心病患者，其治療效果仍存在較大爭議。ORBITA研究是首個在穩(wěn)定性心絞痛患者中開展的隨機安慰劑對照試驗。ORBITA研究納入200例單支血管狹窄≥70％的穩(wěn)定性心絞痛患者，在接受6周最佳藥物治療后，隨機分至PCI組（105例）或假手術組（95例）。研究主要終點為總體運動時間，次要終點為室壁運動積分指數(shù)、西雅圖心絞痛評分。隨訪6個月結果顯示，兩組患者在平板運動時間、生活質量（西雅圖心絞痛量表，SAQ）以及CCS分級等方面沒有顯著差異，但PCI組的多巴酚丁胺負荷超聲積分較對照組顯著改善，PCI組心絞痛癥狀的緩解也較對照組明顯改善。ORBITA研究結果令人意外，但是我們需要看到該研究具有一定的局限性，樣本量較小，研究人群病情較輕，此外，6周后85％假手術組患者進行了PCI。

2018 Euro PCR上公布了ORBITA研究的生理學分層分析進一步表明，血流儲備分數(shù)（FFR）和瞬時無波形比率（iFR）指導的PCI為穩(wěn)定型心絞痛患者帶來獲益。FFR與iFR能夠較好的預測PCI對于負荷超聲分數(shù)的改善作用，F(xiàn)FR與iFR值越小，PCI對缺血的改善作用也越強。

2．非ST段抬高型急性冠脈綜合征血運重建的最佳時機

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE－ACS）患者的臨床結局在過去20年里得到逐步改善，但有創(chuàng)冠狀動脈造影和血運重建的最佳時機仍不清楚。2018 ESC公布的VERDICT研究是一項大型隨機對照試驗，旨在驗證極早期有創(chuàng)冠脈造影策略和診斷后12小時內的血運重建，在臨床結局方面是否優(yōu)于48~72小時的侵入性策略。研究共納入哥本哈根地區(qū)2147名疑診NSTE－ACS的患者，將患者按1:1隨機分配至12小時內進行侵入性評估和可能的血運重建組（n=1075）或48~72小時的標準侵入性治療組（n=1072）。主要終點是全因死亡、非致死性復發(fā)性心肌梗死、難治性心肌缺血住院或心力衰竭住院的復合終點。中位隨訪4.3年，結果顯示，極早期侵入性評估組和標準治療組的主要終點事件發(fā)生率分別為27.5％和29.5％（HR 0.92，95％CI 0.78~1.08），極早期侵入性評估組在隨機分組后進行冠脈造影的中位時間為4.7小時，標準侵入性治療組在隨機分組后進行冠脈造影的中位時間為61.6小時。在冠脈造影顯示有嚴重冠狀動脈疾病的患者中，極早期侵入性評估組和標準侵入性治療組的冠狀血運重建率分別為88.4％和83.1％。在GRACE風險評分>140的患者中，與標準侵入性治療相比，極早期侵入性治療策略改善了主要終點（HR 0.81，95％CI 0.67~1.01， P=0.023）。與48~72小時進行的標準侵入性策略相比，極早期侵入性評估策略并未改善NSTE－ACS患者總體長期臨床結局，但在高風險（GRACE風險評分>140）的患者中，極早期侵入性評估可以改善長期預后。

四、新型降脂藥物在急性冠脈綜合征患者中的應用

膽固醇理論和他汀理論一直是動脈粥樣硬化領域的爭論熱點，2017 ACC公布的FOURIER研究證實了PCSK9抑制劑evolocumab在穩(wěn)定性冠心病患者中減少主要終點事件，而PCSK9抑制劑在更高危人群如ACS患者中的作用尚未得到證實。

2018 ACC公布的ODYSSEY Outcomes研究是一項大型多中心、隨機、雙盲、對照研究，旨在探討PCSK9抑制劑alirocumab在近期發(fā)生ACS患者中的獲益。該研究共入選包括中國在內57個國家1315中心的18924名患者（平均年齡58歲，男性74.8％）。所有患者于入組前1~12個月發(fā)生了ACS，并接受2~16周最大耐受劑量的阿托伐他?。?0~80 mg/d）或瑞舒伐他?。?0~40 mg/d），但LDL－C水平均≥70mg/dL。然后按1:1的比例隨機分入皮下注射evolocumab組（140 mg每兩周一次或420 mg每月一次）和安慰劑組。主要終點為冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛的復合終點，至少隨訪2年，其中44％至少隨訪3年（中位隨訪2.8年）。隨訪48個月時，alirocumab組較安慰劑組LDL－C水平進一步降低54.7％，MACE風險減少15％（P=0.0003），總死亡率降低15％（P=0.026）；對于基線LDL－C≥100mg/dL者， MACE風險降低24％，總死亡率降低31％。這是大型隨機對照臨床研究中第一次顯示PCSK9抑制劑可以減低總死亡率。在主要終點事件中， alirocumab組的非致死性心肌梗死（HR = 0.86；95％CI，0.77~0.96）、缺血性卒中（HR = 0.73；95％CI，0.57~0.93）、不穩(wěn)定型心絞痛（HR = 0.61；95％CI，0.41~0.92）、冠狀動脈血運重建（HR = 0.88；95％CI，0.79~0.97）風險均降低，但冠心病死亡未能觀察到顯著下降（HR = 0.92；95％CI，0.76~1.11）。

繼FOURIER研究之后，ODYSSEY Outcomes研究再次證實在他汀治療基礎上應用PCSK9抑制劑治療可以顯著降低MACE事件發(fā)生率，并且兩種藥物對LDL－C的降低幅度以及對終點事件的降低幅度均很相似。這一研究結果不僅證實PCSK9抑制劑具有良好的類效應，更是再次夯實了膽固醇理論的地位。但同時我們應該看到，PCSK9抑制劑的治療費用是近期不容忽略的問題，從長遠來看，隨著治療費用的降低以及臨床證據的不斷積累，PCSK9抑制劑的適應癥會進一步擴大，但現(xiàn)階段在ASCVD防治領域PCSK9抑制劑仍難以廣泛臨床應用，很難普遍替代他汀，或與他汀并駕齊驅。目前，他汀類藥物仍是臨床研究證據最為充分的降膽固醇藥物，以他汀為基礎、必要時聯(lián)合應用依折麥布的治療策略可能在一段時間內仍然為現(xiàn)階段ASCVD防治的首選方案。

本文作者：葛均波、戴宇翔

文章來源：健康界

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