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一、病理生理

PA-IVS的胎兒由于缺乏右室的前向血流，所有體循環(huán)的靜脈血均經(jīng)心房間交通進(jìn)入左房和左室，因此左心容量負(fù)荷加重。右室壓力與三尖瓣反流程度相關(guān)，如果反流程度較輕，右室則保持小、肥厚和高壓力，最后可能會(huì)形成明顯的心肌竇樣間隙和冠狀動(dòng)脈瘺。由于三尖瓣的前向血流少，CPS-IVS、PA-IVS后期會(huì)發(fā)展成右心發(fā)育不良，進(jìn)而影響胎兒心內(nèi)結(jié)構(gòu)及體(肺)血管床的正常發(fā)育，右心室發(fā)育不良可以進(jìn)一步導(dǎo)致有效血液循環(huán)的減少，造成右室流出道的纖維性閉鎖、三尖瓣發(fā)育不良以及冠狀竇隙的形成，甚至引起胎兒心衰、水腫、自發(fā)性流產(chǎn)或胎兒死亡[4,6]。

異常的右室冠狀動(dòng)脈血流是PA-IVS的另一特征。正常時(shí)由于右室壓力較低，在收縮期和舒張期血流均是通過(guò)右冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)。在PA-IVS的情況下，右室壓力顯著升高，使得冠狀動(dòng)脈血流減少，這將導(dǎo)致心肌尤其是心內(nèi)膜下區(qū)域慢性缺血。如果冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)和右室竇隙間存在交通，則形成心內(nèi)的右側(cè)環(huán)狀分流，使靜脈血不通過(guò)體循環(huán)而直接進(jìn)入右房，這條通路是右室→心肌內(nèi)冠狀竇隙→冠狀動(dòng)脈→冠狀靜脈→冠狀竇→右房→右室。在PA-IVS后期嚴(yán)重的病例中，由于冠狀動(dòng)脈缺乏來(lái)自主動(dòng)脈的前向血流，冠狀循環(huán)完全依賴(lài)右室，形成右室依賴(lài)冠狀動(dòng)脈循環(huán)(right ventricular dependent coronary circulation，RVDCC)，完全由低氧合血供應(yīng)，預(yù)后差。

二、技術(shù)方法的臨床應(yīng)用

隨著超聲影像技術(shù)的迅速發(fā)展，在妊娠早期即能較準(zhǔn)確診斷心臟結(jié)構(gòu)畸形[7]。在體外循環(huán)下進(jìn)行心臟畸形的糾治，建立正常的血流動(dòng)力學(xué)，使胎兒心臟和體(肺)血管床得以正常發(fā)育，應(yīng)該是胎兒嚴(yán)重心臟畸形干預(yù)的理想模式，但是胎兒體外循環(huán)導(dǎo)致的胎盤(pán)功能不良、胎兒發(fā)育遲滯甚至胎兒早產(chǎn)、死亡等一系列問(wèn)題至今尚無(wú)可靠的解決方法[8,9]。無(wú)須進(jìn)行體外循環(huán)的FCI則在很大程度上避免了這些問(wèn)題。

自從1991年Maxwell等[10]報(bào)道了第一例宮內(nèi)心臟介入治療病例，至今已相繼報(bào)道超過(guò)200例的臨床病例，但其中僅23例為胎兒PA-IVS及CPS的宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)[5,11,12,13,14,15,16,17]。由于報(bào)道的病例少，這些病例的診斷、治療和隨訪資料非常珍貴，因此有相關(guān)研究者建立了國(guó)際胎兒心臟介入注冊(cè)(International Fetal Cardiac Intervention Registry，IFCIR)數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在通過(guò)國(guó)際多中心合作，更好、更快地積累FCI的經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)FCI技術(shù)發(fā)展[16]。

在美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院的一項(xiàng)研究中，Tworetzky等[11]在2002年7月至2008年2月期間對(duì)10例患有PA-IVS的孕中期(孕21～28周)胎兒實(shí)施了宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)。介入手術(shù)前，孕婦給予全身麻醉，胎兒經(jīng)肌肉施用芬太尼、阿托品和肌松藥等，在超聲引導(dǎo)下調(diào)整胎位到最佳位置后導(dǎo)管經(jīng)皮心臟穿刺至右室流出道，擴(kuò)張閉鎖或者嚴(yán)重狹窄的肺動(dòng)脈瓣，若胎位不佳，則選擇剖腹后經(jīng)子宮心臟穿刺至右室流出道。在10例PA-IVS胎兒宮內(nèi)介入手術(shù)中，前4例手術(shù)失敗，隨后6例胎兒閉鎖的肺動(dòng)脈瓣均被成功打開(kāi)，并且相比于未接受治療干預(yù)的PA-IVS對(duì)照患兒，手術(shù)成功的6位胎兒在三尖瓣環(huán)、右心室和肺動(dòng)脈瓣環(huán)等方面的生長(zhǎng)發(fā)育情況均有明顯的改善。在這項(xiàng)研究前4例失敗的手術(shù)中，前兩例是因?yàn)閷?dǎo)絲無(wú)法穿過(guò)肺動(dòng)脈瓣，第三例是由于胎位不理想并且孕母拒絕剖腹調(diào)整胎位導(dǎo)致導(dǎo)管無(wú)法到達(dá)右室流出道，第4例為胎兒術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定造成的。由于右室流出道是打開(kāi)閉鎖肺動(dòng)脈瓣的必經(jīng)之路，所以對(duì)右室發(fā)育不良引起流出道狹窄、短小和扭曲的處理是宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)技術(shù)的難點(diǎn)所在。不同病例的情況有所不同，但是Tworetzky等[11]總結(jié)認(rèn)為擴(kuò)張閉鎖的肺動(dòng)脈瓣的最佳選擇是用19號(hào)導(dǎo)管進(jìn)入右室流出道之后應(yīng)用22號(hào)的"Chiba"針頭打開(kāi)閉鎖或狹窄的肺動(dòng)脈瓣膜。

在其余報(bào)道的13例宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)中，12例手術(shù)取得技術(shù)成功，僅1例PA-IVS患兒手術(shù)失敗，雖然手術(shù)成功的患兒出生后仍需要及時(shí)地接受肺動(dòng)脈擴(kuò)張治療，但是雙心室循環(huán)的建立和預(yù)后有了較大程度的改善，孕婦的不良反應(yīng)也非常少見(jiàn)，證實(shí)了孕期行宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)的可行性和有效性。并且有研究認(rèn)為由于肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)中對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響較小，PA-IVS患兒對(duì)FCI的耐受性要優(yōu)于主動(dòng)脈瓣狹窄的患兒[17]。另外，由于宮內(nèi)心臟介入治療技術(shù)的特殊性，宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)技術(shù)的熟練掌握需有一個(gè)學(xué)習(xí)曲線，必須經(jīng)過(guò)足夠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)才能在人體實(shí)施。

目前報(bào)道的人體宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)都是經(jīng)皮或者剖腹后經(jīng)子宮直接心臟穿刺至右室流出道途徑，該途徑較簡(jiǎn)捷，直接穿入心臟后可進(jìn)行相關(guān)操作，但是容易引起一些并發(fā)癥，如心動(dòng)過(guò)緩、心包出血、血液動(dòng)力學(xué)異常，甚至引起心臟破裂導(dǎo)致胎兒死亡。在報(bào)道的23例宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)中，2例(8.7%)發(fā)生胎兒死亡，2例(8.7%)出現(xiàn)出生后死亡，8例(34.8%)出現(xiàn)胎兒血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(主要包括心動(dòng)過(guò)緩)，10例(43.5%)出現(xiàn)胎兒心包積液或積血，1例(4.3%)出現(xiàn)導(dǎo)絲折斷，除以上出現(xiàn)的胎兒并發(fā)癥外，并無(wú)孕母并發(fā)癥的報(bào)道。另外，該途徑對(duì)胎位有較高的要求，如胎位不理想需行剖腹手術(shù)以取得最佳穿刺位置，而剖腹手術(shù)又增加了全麻中孕婦的風(fēng)險(xiǎn)。在最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，Edwards等[18]通過(guò)經(jīng)皮經(jīng)肝臟途徑對(duì)15例胎羊進(jìn)行了宮內(nèi)肺動(dòng)脈瓣介入干預(yù)，成功率高達(dá)87%。此研究中，導(dǎo)管在超聲的引導(dǎo)下穿過(guò)孕羊的腹壁和子宮壁進(jìn)入胎羊的腹腔，根據(jù)位置選擇穿刺肝左靜脈或者肝右靜脈，進(jìn)入胎羊的靜脈系統(tǒng)后，將導(dǎo)管鞘進(jìn)一步送至肝靜脈和下腔靜脈的連接處，導(dǎo)絲通過(guò)導(dǎo)管依次進(jìn)入下腔靜脈、右心房、右心室、右室流出道直至肺動(dòng)脈瓣。這種經(jīng)肝臟途徑可以避免直接對(duì)心臟的穿刺，減少了心包出血和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損壞的發(fā)生率，雖然可能引起肝臟出血，但可以通過(guò)用線圈或者明膠海綿栓塞肝被膜與肝靜脈間的肝實(shí)質(zhì)通道來(lái)降低肝臟出血的風(fēng)險(xiǎn)[19,20]。在此研究前，有文獻(xiàn)報(bào)道在孕羊上經(jīng)肝臟途徑行宮內(nèi)心臟介入手術(shù)[21,22]，證實(shí)了該技術(shù)的可行性。該技術(shù)途徑雖然能避免大部分直接經(jīng)心臟穿刺途徑引起的并發(fā)癥，但是在應(yīng)用到人體之前還有一些問(wèn)題未得到解決，其中最關(guān)鍵的是正常胎兒的肝靜脈直徑大小目前尚無(wú)明確研究結(jié)果，僅附近的靜脈比如靜脈導(dǎo)管和肝內(nèi)臍靜脈的直徑大小有過(guò)報(bào)道[23,24]。未知的肝靜脈直徑限制了導(dǎo)管型號(hào)的選擇，甚至目前可能無(wú)適合胎兒肝靜脈的導(dǎo)管，所以介入器械的發(fā)展對(duì)經(jīng)肝臟技術(shù)途徑應(yīng)用至臨床有較大的影響。

由于需要進(jìn)行FCI的病例(PA-IVS、左心發(fā)育不全綜合征等)發(fā)病率較低，F(xiàn)CI技術(shù)起步較晚、難度較大，不僅涉及胎兒，也同樣要考慮孕母的安全性以及倫理學(xué)問(wèn)題，該領(lǐng)域近年來(lái)的研究進(jìn)展較為緩慢。FCI技術(shù)尚未完全成熟，還存在許多未知的領(lǐng)域，仍需要廣大兒科醫(yī)生的不斷深入研究和探索，以期FCI技術(shù)成熟運(yùn)用到臨床，促進(jìn)我國(guó)優(yōu)生優(yōu)育工作的持續(xù)和健康發(fā)展。

三、病例選擇

合適的病例選擇是限制胎兒宮內(nèi)介入治療發(fā)展最重要的因素之一，適應(yīng)證的制定至關(guān)重要[16,25]。PA-IVS患兒宮內(nèi)介入治療的主要目的就是促進(jìn)右心的發(fā)育和功能恢復(fù)，保證其在出生后能成功建立雙心室循環(huán)。所以理想的病例選擇應(yīng)該主要考慮以下幾個(gè)因素：(1)患兒不接受宮內(nèi)治療出生后發(fā)展為單心室循環(huán)的可能性；(2)患兒接受宮內(nèi)治療后改變右室生長(zhǎng)發(fā)育的可能性；(3)宮內(nèi)介入治療技術(shù)成功的可能性[11]。

與左心室發(fā)育不良不同，右心室發(fā)育不良的嚴(yán)重程度差異很大。輕度的右心室發(fā)育不良出生后經(jīng)球囊擴(kuò)張形成術(shù)后絕大部分可恢復(fù)雙心室循環(huán)，而最嚴(yán)重的是右心室依賴(lài)性冠狀動(dòng)脈的形成，預(yù)后差，死亡率高，因此宮內(nèi)介入干預(yù)的時(shí)機(jī)選擇顯得尤為重要。右室流出道和半月瓣的發(fā)育是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，在發(fā)育的前20周，心臟生長(zhǎng)的速度是最快的[26]。如果嚴(yán)重的肺動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)生在前14周，胎兒在第20周就會(huì)出現(xiàn)明顯的心室發(fā)育不良和心功能下降，如果嚴(yán)重的半月瓣狹窄在近20周甚至是孕晚期才出現(xiàn)，那么疾病的進(jìn)展速度將會(huì)減慢[27,28]，提示早期診斷的嚴(yán)重肺動(dòng)脈瓣狹窄甚至閉鎖若不及時(shí)干預(yù)，生后手術(shù)的成功率低，如果肺動(dòng)脈閉鎖的發(fā)生是在孕晚期，手術(shù)時(shí)間的選擇則相對(duì)寬松。

以往研究者常通過(guò)心血管整體評(píng)分(cardiovascular profile score，CVPS)[29,30,31,32]系統(tǒng)評(píng)價(jià)胎兒的心血管功能，CVPS是較為完善的胎兒心血管功能半定量評(píng)價(jià)指標(biāo)，由胎兒水腫、心臟大小、心臟功能、臍靜脈和靜脈導(dǎo)管血流頻譜以及臍動(dòng)脈血流頻譜組成，每個(gè)項(xiàng)目2分，總分10分，CVPS≤7分和顯著的跨三尖瓣或半月瓣血流壓力梯度被認(rèn)為是胎兒肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)[1]。

但是CVPS更多的是預(yù)測(cè)胎兒心衰的發(fā)生和發(fā)展，并不能準(zhǔn)確地反映胎兒右室的功能情況。三尖瓣環(huán)的Z評(píng)分被認(rèn)為是單心室或者雙心室循環(huán)預(yù)后的可預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，低于－3分的患兒出生后建立雙心室循環(huán)的可能性極低，此外PA-IVS患兒三尖瓣環(huán)的Z評(píng)分還可以用來(lái)評(píng)估最終適合雙心室循環(huán)修復(fù)的解剖結(jié)構(gòu)[25]。因此對(duì)于三尖瓣環(huán)Z評(píng)分呈進(jìn)行性降低的患兒應(yīng)盡早進(jìn)行宮內(nèi)介入干預(yù)。對(duì)于右室流出道纖維肌性閉鎖的患兒，宮內(nèi)介入治療可能不是一個(gè)理想的選擇，因?yàn)樵擃?lèi)患兒的肺動(dòng)脈瓣很難辨認(rèn)，并且大多數(shù)伴有冠狀動(dòng)脈畸形和嚴(yán)重的右室發(fā)育不良，即使接受宮內(nèi)介入治療預(yù)后往往極差。目前較權(quán)威的PA-IVS宮內(nèi)心臟介入治療的患兒入選標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院心臟研究中心：(1)膜性肺動(dòng)脈閉鎖伴有可見(jiàn)的肺動(dòng)脈瓣葉或膜部，無(wú)收縮期開(kāi)放，彩色多普勒超聲顯示無(wú)血流通過(guò)肺動(dòng)脈瓣；(2)室間隔完整的或者高度限制性的室間隔缺損；(3)右室發(fā)育不良，三尖瓣環(huán)Z評(píng)分低于－2分伴有可辨認(rèn)的縮小的右心室[11]。宮內(nèi)心臟介入治療領(lǐng)域近十幾年取得了一系列的突破，但是在如何選擇合適的PA-IVS胎兒方面還需進(jìn)一步的研究。

總之，孕期宮內(nèi)心臟介入治療嚴(yán)重的肺動(dòng)脈狹窄或PA-IVS在技術(shù)上是可行的，成功地打開(kāi)閉鎖的肺動(dòng)脈瓣有助于宮內(nèi)胎兒的右心室、三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣等繼續(xù)發(fā)育，提高出生后建立雙心室循環(huán)的可能性。但將其成功應(yīng)用到臨床之前還存在兩大難點(diǎn)：首先是受病例數(shù)量的限制，大型的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)很難開(kāi)展，很難制定出統(tǒng)一、詳細(xì)、規(guī)范化的病例選擇方案，并且缺乏患兒術(shù)后的遠(yuǎn)期隨訪資料，該技術(shù)的遠(yuǎn)期安全性尚屬未知；另外存在技術(shù)難點(diǎn)，目前報(bào)道的人體宮內(nèi)肺動(dòng)脈球囊成形術(shù)都是通過(guò)直接心臟穿刺到右室流出道途徑，但該途徑較簡(jiǎn)捷，直接穿入心臟后可進(jìn)行相關(guān)操作，但是容易引起一些并發(fā)癥，比如心動(dòng)過(guò)緩、心包出血、血液動(dòng)力學(xué)異常，甚至引起心臟破裂導(dǎo)致胎兒死亡，雖然經(jīng)肝臟途徑可以有效避免這些并發(fā)癥，但對(duì)操作技術(shù)和介入器械又有更高的要求，目前還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。雖然PA-IVS的宮內(nèi)心臟介入治療具有良好的前景，但是不恰當(dāng)治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視，在應(yīng)用到臨床之前必須經(jīng)過(guò)充分的利益、風(fēng)險(xiǎn)平衡。

文章來(lái)源：中華兒科雜志

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